干细胞在皮肤损伤修复及医疗美容中的作用

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撰文│徐楠 龚诚宸

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明

徐楠

同济大学附属东方医院皮肤科本部院区主任，同济大学医学院皮肤性病教研室主任，兼任世界华人皮肤科医师协会专业委员会常委，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会青年委员，上海市医学会皮肤性病学分会委员。从事皮肤科医教研工作十余年，擅长真菌感染性皮肤病、痤疮、脱发、各种原因引起的面部皮炎及过敏性皮肤病等的诊治，善于应用各种激光仪器解决皮肤问题，对皮肤美容、面部年轻化有较丰富的经验。先后主持国家自然科学基金2项。

皮肤是人体最大的器官，也是人体第一道屏障，时刻面临着被损伤的风险。随着人们生活质量的日渐提高，外在的各种皮肤问题也越来越得到重视，尤其对于医疗美容的需求也日渐增多。干细胞因其免疫原性小、取材丰富等优势也成为了研究者们关注的焦点，不断涌现的干细胞产品已应用或将应用于临床，其在皮肤创伤愈合以及医疗整形美容等领域占有重要地位，本文将在以上方面做一介绍。

一、干细胞在皮肤创伤修复中的作用

1.上皮干细胞(ESCs)在皮肤创伤修复中的作用

ESCs属于成体干细胞，它可分化增殖产生多种表皮细胞，用于不同表皮区间的更新。ESCs主要存在于皮肤干细胞壁龛中，而表皮干细胞壁龛主要位于毛囊内隆突区、毛囊间基底层以及皮脂腺基底部等处。ESCs的增殖和分化维持动态的平衡，这种平衡受多种因素的共同调控，如生长因子、整合素以及最重要的细胞外基质。

毛囊内上皮干细胞主要存在于毛囊隆突区。生理状态下，毛囊隆突区的细胞负责毛囊的更新，皮肤出现损伤时也可暂时辅助修复。可通过标记滞留法，以及根据角蛋白K15、R－脊柱蛋白受体 Lgr5、CD34、转录因子 Sox9、Lhx2、 Tcf3、Nfatc、Gli1等的表达来鉴别隆突区干细胞和其他来源的细胞。进一步的谱系追踪实验发现，当皮肤发生轻微损伤时，K15细胞可以第一时间快速且暂时地正向调节Lhx2以重建受损表皮，修复皮肤屏障。但在较严重的皮肤损伤中，此干细胞作用不明显。

表皮干细胞主要存在于毛囊间基底部，生理状态下，它们产生快速放大细胞（定向祖细胞），并定期更新。当皮肤发生较严重的创伤后，慢周期干细胞通过1-2周的时间，参与创伤的修复，因此，表皮干细胞与皮肤创伤修复关系最为紧密。研究证明，虽然毛囊内干细胞和表皮干细胞均参与皮肤损伤的修复，然而在长期的皮肤组织愈合和修复过程中，毛囊内干细胞终将被表皮干细胞取代。可以这样认为，在皮肤组织修复过程中，毛囊内上皮干细胞的作用是快速而暂时的，而表皮干细胞的作用却是缓慢而持久的。当皮肤全层发生损伤的情况下，毛囊内上皮干细胞将不再起主要作用。

2.间充质干细胞在皮肤创伤修复中的作用

间充质干细胞易培养、增殖能力强、可以自我更新、具有多向分化潜能。在适当条件下，间充质干细胞可定向分化为中胚层、外胚层、内胚层细胞，如骨细胞、肌细胞、脂肪细胞等，参与组织损伤修复过程。值得一提的是，间充质干细胞还具有免疫调节作用，能够降低T细胞对抗原的识别力，其分泌的免疫调控因子还可对其他干细胞进行免疫调节，从而提高干细胞移植治疗的成功率。

人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）分离自脐带沃顿胶，能自我更新、自我复制、自我增殖，并具有多向分化潜能，UC-MSCs易于获取、来源丰富，因此被广泛应用，例如在小鼠烧伤模型中不但显示出优秀的修复功能，同时它介导的外泌体（MSC-Ex）能促进损伤皮肤中上皮细胞的再生，增加细胞角蛋白19（CK19）、增殖细胞核抗原（PCNA）、胶原蛋白Ⅰ等的表达。体外实验中，当皮肤受热受压，它可以促进细胞增殖，抑制凋亡，这提示我们，UC-MSCs可广泛应用于烧伤患者的损伤修复中。除此之外，UC-MSCs还能够抑制炎性因子分泌，促进抗炎介质释放，以及侧支血管的形成，从而改善损伤局部微环境。

脂肪间充质干细胞（ADSCs）主要通过刺激上皮和血管再生促进皮肤愈合，可用于治疗难愈合型皮肤溃疡、放射性皮肤损伤等。相比于其他间充质干细胞，ADSCs具有以下优势：

① 取材方便，最常用的取材部位为腹股沟皮下脂肪，取材过程创伤小，易于被患者接受；

② 免疫原性弱，移植排斥反应发生率低，相对更安全；

③ 因其来源于（自体）脂肪，故更具有伦理学优势；

④ 研究表明，ADSCs在创伤修复治疗中可提高愈合速度、减少红斑和色素沉着，也可以减少纤维化及瘢痕形成。

研究还发现ADSCs有向施旺细胞分化的潜能，而施旺细胞通过分泌层粘连蛋白，可促进神经再生，有望在促进皮肤损伤修复之余，用于神经的再生修复。因此，ADSCs是干细胞治疗较理想的细胞来源。

骨髓间充质干细胞（BMMSCs）包括造血干细胞、间叶基质细胞、内皮细胞等，可以促进组织的修复与再生，但是骨髓干细胞取材过程相对复杂，取材量有限，因此临床应用具有一定的局限性。

二、干细胞在皮肤医疗美容中的作用

随着生活质量的提高，人们越来越关注如何抗衰的话题，因为衰老不仅带来容貌的改变和对心理的影响，还将影响人体器官和组织的功能。造成衰老的原因有多方面因素，包括氧化代谢、应激、长期抑郁、端粒的缩短、基因的改变及长期的紫外线照射等。科学家们一直在探索抗衰老的新方法，近年来，干细胞技术的发展给延缓衰老的研究带来了新的希望。

1. 间充质干细胞在皮肤医疗美容中的作用

ADSCs可有效促进成纤维细胞增殖、迁移及刺激胶原蛋白生成；ADSCs可生成SOD、PEDF等抗氧化蛋白，保护真皮成纤维细胞；通过提高机体免疫功能，延缓 D－半乳糖诱发的皮肤衰老；抑制黑色素细胞的增殖、降低酪氨酸酶活性和黑色素生成，达到美白效果。

BMMSCs能增加血管生长因子等的表达，有助于提高内生细胞的再生能力以及细胞修复损伤及病变组织的能力。动物实验表明，对于因D－半乳糖诱发的皮肤衰老的模型小鼠，给予BMMSCs处理的小鼠与对照组相比表现出情绪振奋，毛发更茂密，皮肤更具有弹性。此外，在皮下注射BMMSCs后，可以广泛分布于真皮层并保留7天。

2. 干细胞分泌的生长因子在医疗美容中的作用

干细胞分泌的生长因子在体内表达量极低，但却有极高的生物活性，可促进细胞分化增殖，诱导趋化炎症细胞，并影响细胞的分裂、迁移。因此，干细胞分泌的生长因子在皮肤整形、美容、修复中都起着重要作用：

①表皮生长因子，可促进皮肤细胞的新陈代谢，达到美白、抗皱等效果，同时还可间接促进胶原蛋白和透明质酸的分泌，增加皮肤弹性、减缓皱纹形成，延缓衰老；

②成纤维细胞生长因子，可促进成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等的增殖，刺激血管新生、增加纤溶酶原激活物生成以及胶原蛋白的合成，从而减少瘢痕形成、增加皮肤弹性、延缓衰老；

③血管内皮生长因子，可诱导皮肤微血管的生成，改善皮肤新陈代谢，同时也可提高微血管通透性，为皮肤细胞增殖和胶原蛋白的合成提供丰富的营养，有助于改善皮肤暗沉。

            三、结语        

虽然干细胞在医疗美容以及皮肤创伤修复中显示出不可忽视的作用，但目前对其临床应用仍然存在一些争议，包括干细胞的成瘤性、诱发基因突变的风险、干细胞及其细胞因子产品的稳定性、干细胞的伦理学等，这些问题给干细胞及相关产品的临床应用和市场推广带来了一定的阻力。作为一个新兴的概念，或全新的治疗手段，让民众逐渐了解、增加社会对其的包容度，也需要一定的时间来验证。由于干细胞的提取、制备过程复杂、标准高，如何降低成本、增加疗效也是目前亟需解决的问题。但不管怎样，干细胞应用的时代已经来临，相信不久的将来，干细胞将为人类解决更多的实际问题。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-02期第五版原创文章，ID：yxckbsc2019020301）

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